Protocol terapèutic de pacients amb infecció per SARS-Cov-2

Els primers casos de COVID-19 es van notificar a Wuhan, Xina, a principis de desembre de 2019, ara se sap que és causat per un nou beta-coronavirus, anomenat síndrome respiratòria aguda severa coronavirus 2 (SARS-CoV-2). En un període de mesos, la COVID-19 s'ha convertit en pandèmia a causa de la seva transmissibilitat, estenent-se pels continents amb el nombre de casos i morts que augmenta cada dia. L'aparició de noves variants a mesura que la pandèmia va evolucionar ha afegit més reptes a la prevenció i el tractament de la COVID-19. Tot i que la majoria de les persones infectades presenten una malaltia lleu (80% +), el 14% desenvoluparà una malaltia greu i el 5% una malaltia crítica. Aproximadament el 10% requerirà ingrés hospitalari a causa de la pneumònia per COVID-19, dels quals aproximadament el 10% requerirà cures intensives, inclosa la ventilació invasiva a causa de la síndrome de dificultat respiratòria aguda (SDRA). Tot i que la mortalitat sembla ser més freqüent en persones grans, immunosuprimides, o amb comorbiditats com ara malalties pulmonars cròniques, malalties cardiovasculars, hipertensió i diabetis; els joves sense comorbiditats també semblen estar en risc de patir malalties crítiques, amb insuficiència multiorgànica i mort.

Hi ha hagut un nombre creixent d'estudis publicats ràpidament en línia i en revistes acadèmiques; no obstant això, alguns d'aquests poden ser de qualitat limitada i es publiquen prèviament sense suficient revisió per parells. Es necessita una valoració crítica dels estudis per determinar si l'evidència existent és suficient per donar suport a les estratègies de gestió proposades actualment.

En aquest protocol de maneig es defineix en primer lloc, les poblacions vulnerables i susceptibles de valorar un tractament. En segon lloc, s'expliquen els diferents esquemes terapèutics segons els graus de gravetat i el tipus de pacient. En tercer lloc, es desgranen les particulars tant de posologia com a nivell logístic respecte al tractament. Per últim, s'especifiquen algunes definicions més avançades.

Els pacients que tenen indicació de tractament per a la infecció per SARS-Cov-2 (tant si és greu com si és lleu) es troben en les següents categories o definicions, que es divideixen en dos grans grups: 1)   Persones immunocompetents (en funció dels seus factors de risc i estat de vacunació i 2) Persones immunocompromeses (independentment del seu estat de vacunació anterior al SARS-Cov-2).

• Persones no vacunades* amb > 80 anys 
• Persones no vacunades* amb > 65 anys i amb almenys un factor de risc per progressió**. 
• Persones vacunades (> 6 mesos) amb > 65 anys i amb almenys un factor de risc per progressió**. 

*Definició de persones no vacunades: Es consideren persones no vacunades les persones que no han rebut la pauta de vacunació completa (incloses les dosis de record) i no han patit la malaltia en els darrers tres mesos.

**Factors de risc per progressió:

• Malaltia renal crònica: pacients amb estadis de malaltia renal crònica amb GFR< 60 ml/min i GFR>30 ml/min. 
• Malalties pulmonars cròniques (inclou asma, MPOC, malalties intersticials pulmonars, bronquièctasis i fibrosi quística)
• Asma amb requeriment de tractament diari. 
• Diabetis amb afectació d’òrgan diana. 
• Obesitat (IMC ≥ 35). 
• Baix pes (IMC≤18.5).
   

•  Receptors de trasplantament de progenitors hematopoètics o CAR-T, en els dos anys després del trasplantament/tractament, en tractament immunosupressor o que tinguin malaltia de l’empelt contra l’hoste (MECH) independentment del temps des del trasplantament. 
• Receptors de trasplantament d’òrgan sòlid (menys de dos anys o amb tractament immunosupressor per a esdeveniments de rebuig independentment del temps des del trasplantament o en sospita de rebuig)
• Tractament substitutiu renal (hemodiàlisis o diàlisis peritoneal) 
• Immunodeficiències primàries: combinades i de cèl·lules B en què s’hagi demostrat absència de resposta vacunal. 
• Tractament actiu amb quimioteràpia mielotòxica per a malalties oncològiques o hematològiques. S’exclou l’ús d’hormonoteràpia, inhibidors de checkpoint immunes o altres tractaments que no condicionen augment en el risc d’infecció (per exemple, anticossos monoclonals antidiana no mielotòxics o inhibidors directes de la proteïna-cinasa)
• Pacients amb tractaments onco-hematològics no citotòxics amb neutropènia (< 500 neutròfils/μL) o limfopènia (< 1000 limfòcits/μL) en el moment de la infecció. 
• Infecció per VIH amb ≤ 200 cèl·lules/ml (analítica en els darrers 6 mesos). 
• Síndrome de Down amb 40 anys o més 
• Tractament immunosupressor amb corticoides orals a dosis altes o durant temps perllongat i certs immunomoduladors no biològics: 
  • Tractament amb corticoides orals a altes dosis de manera continuada (equivalent a ≥ 20 mg/dia de prednisolona durant 10 dies o més consecutius en els trenta dies previs). 
  • Tractament perllongat amb corticoides orals a dosis moderades (equivalent a ≥ 10 mg/dia de prednisolona durant més de quatre setmanes consecutives en els trenta dies previs). 
  • Altes dosis de corticoides orals (equivalent a > 40mg/dia de prednisolona durant més d'una setmana) per qualsevol motiu durant els trenta dies previs. 
  • Tractament en els tres mesos anteriors amb fàrmacs immunomoduladors no biològics, com metotrexat (> 20 mg/setmana o > 15 mg/m2/set, oral o subcutani), leflunomida (nou 01/06), 6- mercaptopurina (> 1,5 mg/kg/dia) o azatioprina (> 3 mg/kg/dia), ciclosporina, micofenolat, tacrolimús (formes orals), everolimus i sirolimús en els tres mesos previs.
• Tractament immunosupressor amb immunomoduladors biològics, definit com persones que han rebut en els tres mesos anteriors (sis mesos en cas d'anti CD20) teràpia específica amb algun dels fàrmacs dels grups següents:
  • Anticossos monoclonals anti CD20: rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, i ibritumomab tiuxetan o Inhibidors de la proliferació de cèl·lules B (immunomoduladors dirigits a marcadors de les cèl·lules B com CD40, CD19, CD38, CD79, Bcl6, entre d’altres).
  • Proteïnes de fusió supressores de limfòcits T (immunomoduladors dirigits a proteïnes de fusió que suprimeixin la proliferació dels limfòcits T com l’antigen CD152 o CTLA4, entre d’altres). 
  • Inhibidors de la interleucina 1 (IL-1): anakinra i canakinumab.
  • Anticossos monoclonals anti CD52: alemtuzumab.
  • Moduladors del receptor de l'esfingosina-1-fosfat: fingolimod i siponimod. 
  • Inhibidors de la proteïncinasa: afatinib, axitinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, everolimús, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, temsirolimús i vandetanib.
  • Inhibidors de la tofacitinib, baricitinib, upadacitinib i filgotinib.

Persones immunocompetents (en funció dels seus factors de risc i estat de vacunació)
 

• Valorar la possibilitat de coinfecció bacteriana. En cas de sospita de coinfecció bacteriana, valorar cobertura de S. aureus (Amoxicil·lina/Clavulànic +/- Levofloxacina). Valorar possibilitat MRSA previ en malalts amb factors de risc. 
• El criteri de temporalitat per establir el tractament no ha de ser l’únic criteri a tenir en compte en cap cas. La indicació de la Dexametasona és en pacients amb insuficiència respiratòria amb > 7 dies de clínica. Es recomana valorar individualment el seu ús precoç en funció del temps d’evolució i l’estat inflamatori, així com la possibilitat de coinfecció. 
• En tots els casos GREUS es recomana interconsulta precoç al servei de Malalties Infeccioses.

Persones immunocompromeses i amb altres condicions de risc alt, independentment de l’estat de vacunació
 

• En tots els casos GREUS es recomana interconsulta precoç al servei de Malalties Infeccioses.
• Cal valorar detingudament el risc/benefici del ús de corticoides (Valorar no iniciar Dexametasona en casos d’insuficiència respiratòria lleu). L'ús de corticoides sistèmics ha de ser preferentment de curta durada (<10 dies). 
• Cal valorar la possibilitat de coinfecció bacteriana. En cas de sospita de coinfecció bacteriana, valorar cobertura de S. aureus + P. aeruginosa (Piperacil·lina/Tazobactam / Cefepime +/- Levofloxacina). Valorar possibilitat MRSA previ.
• En el subgrup de pacients amb COVID GREU O CRÍTIC es recomana fer TAR al dia 5 i si és positiu; revalorar el cas:
  • Si el pacient es troba asimptomàtic, repetiu TAR i PCR en 48 hores i comentar amb Control d’Infecció
  • Si el pacient continua amb clínica, es recomana consultar precoçment amb el servei de Malalties Infeccioses ( per valorar tractaments afegits i/o duració antiviral > 5 dies)

• Dexametasona: si > 7 dies de símptomes. Durada 10 dies de tractament. Dosi 6mg/24h oral o intravenós. Demanar una serologia per Strongyloides stercolaris als pacient que provenen de zones de risc (Àfrica, Sud Amèrica i Àsia).
• Tocilizumab: pacients greus i  > 7 dies d’evolució amb malaltia (cal consentiment informat): 
  Dosi única iv ajustada per pes (800 mg si > 90 kg, 600 mg si 66-90 kg, 400 mg si 41-65 kg, 8 mg/kg si ≤ 40 kg). Si 12-24 h després de la primera dosi no s’observa millora clínica, es pot valorar una segona dosi. 
  S’ha d’administrar associat a corticoides. Demanar serologia VHB (a l’ingrés), però NO es recomana determinació de Quantiferon.
• Remdesivir (primer dia 200 mg seguit de 100 mg/24h):
  1.  5 dies durada total: COVID greu o crític si inici de símptomes < 7 dies, filtrat glomerular > 30 mL/min¹ , i que no siguin portadors d’oxigenoteràpia d’alt flux. Si no compleix aquests criteris cal realitzar sol·licitud de Remdesivir fora indicació i enviar a farmacia@bellvitgehospital.cat i cmse@bellvitgehospital.cat.

  2. 3 dies durada total: COVID lleu o moderat si inici de símptomes < 7 dies.

     ¹. Ampliació indicació ús Remdesivir en pacients amb filtrat glomerular < 30ml/min, inclosos aquells en diàlisi: segons l’actualització de les últimes guies (COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health) s’acorda valoració individualitzada de cada cas pel metge responsable sobre la relació benefici/risc de rebre el tractament. 
     Cal realitzar el registre pacient-tractament excepte pels tractaments fora indicació (instruccions RPT Remdesivir)

• Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®): si inici de símptomes < 5 dies (cal registre RPT) 
  1. Contraindicacions:
     1. Filtrat glomerular <30 mL/min.
     2. insuficiència hepàtica ChildPugh classe C
     3. Embaràs i lactància^¥
     4. Intolerància a la galactosa, deficiència lactasa o problemes absorció glucosa i galactosa
  2. Consultar interaccions abans de prescriure: 
     • https://www.covid19-druginteractions.org/
     • https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ritonavirboosted-nirmatrelvir--paxlovid-/paxlovid-drug-drug-interactions/
     • https://covid19-sciencetable.ca/sciencebrief/nirmatrelvir-ritonavir-paxlovid-whatprescribers-and-pharmacists-need-to-know-2-0/
  3. En pacient no ingressat: prescripció electrònica MHDA Silicon per a pacients no ingressats, validació* farmacèutica MHDA Silicon i dispensació via MHDA**. Es farà seguiment dels pacients mitjançant el registre a RPT que és responsabilitat del metge prescriptor (Variables en Annex 2).
  4. En pacient ingressat: es disposa de tractaments per a pacients ingressats que compleixen els requisits d’ús de Nirmatrelvir/ritonavir. Es farà seguiment dels pacients mitjançant el registre a RPT que és responsabilitat del metge prescriptor (Variables en Annex 1).

  5. Dosis (es pot administrar per sonda enteral):

     1. GFR > 60: Nirmatrelvir/ritonavir 300/100 mg/12h
     2. GFR 30-60: Nirmatrelvir/ritonavir 150/100 mg/12h
     3. GFR <30: Dia1 Nirmatrelvir/ritonavir 300/100 mg/24h. Dia 2 a 5: Nirmatrelvir/ritonavir 150/100 mg/24h
     4. HD amb pes > 40Kg: 300 mg/100 mg el dia 1 seguit de 150/100 mg/24h del dia 2 al 5. Els dies que coincideixi amb HD administrar postHD.
     5. No s’ha d’ajustar la dosi en pacients amb insuficiència hepàtica lleu (Child-Pugh classe A) o moderada (Child-Pugh classe B).

     *Criteris de validació: validació a través de prescripció electrònica MHDA (validació Servei de Farmàcia 24h), segons les indicacions aprovades per l’AEMPS (veure diagrama part superior). Cal revisar les possibles interaccions medicamentoses abans de la seva validació. En cas que el farmacèutic/a hospitalari consideri que el tractament no és adequat per a un determinat pacient, contactarà amb el metge o metgessa responsable.

     **Dispensació via MHDA un cop validat: 

     • Dilluns a divendres 8-17.30h: enviar zelador amb recepta electrònica impresa MHDA a la unitat de dispensació MHDA (Edifici tècnic-quirúrgic. Mòdul B. Planta -1). Es dispensarà tot el tractament complet.
     • Resta horari: enviar zelador amb recepta electrònica impresa MHDA a la zona de dispensació hospitalària. Es dispensarà tot el tractament complet. 

     ^¥ Lactància: interrompre la lactància durant el tractament i fins a 7 dies després de finalitzar el tractament.

• Circuit pacients onco-hematològics que arriben a Urgències per iniciativa pròpia: d’acord amb la Direcció Mèdica de l’Institut Català d’Oncologia, els pacients amb immunodepressió per tractament de patologia hematològica i que no ingressin a càrrec de cap servei de l’HUB seran remesos al seu metge de referència ICO que assumirà la responsabilitat d’iniciar el tractament o no segons els criteris de la seva institució.
• RPT: Registre pacients tractaments. El metge responsable caldrà que realitzi el RPT dels seus pacients.

• Long-COVID:  es una síndrome caracteritzada per persistència de símptomes de COVID-19, setmanes o mesos desprès de la infecció inicial. La seva aparició no està relacionada amb la gravetat de la infecció inicial, pel que pot afectar tant a pacients lleus com a pacients greus hospitalitzats. La long-COVID inclou una àmplia gamma de símptomes o condicions que poden millorar, empitjorar o continuar. És un concepte diferent i independent de les proves microbiològiques per a SARS-CoV-2. 
• COVID persistent: es defineix com la presència en hostes immunodeprimits d'almenys un dels següents, més enllà dels 30 dies després de l'aparició dels símptomes: l'aïllament del virus competent per a la replicació, l'acumulació de mutacions al llarg del temps en un únic llinatge viral infectant, els valors del llindar del cicle de fins a 30 o la positivitat de la prova d'antigen, ARN subgenòmic detectable o símptomes en curs.